[Música] bienvenidos al seminario online el sueño de la curación del mieloma organizado por aea asociación española de afectados por linfoma mieloma y leucemia con motivo del Día Mundial del mieloma múltiple Mi nombre es Marisol Díaz y voy a ser la encargada de moderar esta sesión en esta esta jornada nace con el objetivo de ofrecer información a los pacientes con mieloma así como a la sociedad en general para ello Contamos con el profesor y doctor Jesús San Miguel izquierdo catedrático de hematología y consultor senio de la clínica Universidad de navarra con una trayectoria de 40 años más de 40 años dedicado a los pacientes con mieloma múltiple el doctor tendrá alrededor de unos 20 30 minutos de exposición y una vez termine daremos paso a una ronda de preguntas sin más dilación Muchísimas gracias doctor por estar aquí y adelante Buenos días para mí un placer compartir con ustedes como decían en la presentación Pues en 1980 yo defendía mi tesis doctoral sobre subclases de inmunoglobulina en mieloma múltip factores pronósticos ya ha llovido desde entonces y en efecto Este es el título de la charla el sueño de la curación del mieloma un camino largo y tortuoso pero que al final de esta cuesta se ve que llegamos probablemente o estamos llegando a la meta el mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más frecuente con aproximadamente cuatro a cinco casos nuevos cada año por 100,000 habitantes es decir que En España se estarían diagnosticando entre 2500 3000 nuevos casos cada año con mieloma múltiple si ahora pensamos que la supervivencia del mieloma como luego veremos ha aumentado mucho eso quiere decir que hay muchas personas en España con mioma múltiple la la incidencia del mieloma aumenta con la edad de forma que la el 80% de los pacientes tienen más de 60 años si bien es cierto que yo veo Muchos pacientes jóvenes quizá por segundas opiniones etcétera gente con 40 con 30 años con 20 tantos años pero eso no es lo habitual curso clínico se ha referido como una enfermedad en la que la mayoría de los pacientes responden pero vuelven a recaer vuelven a responder bueno el sueño nuestro es que las respuestas no se asocien a recaídas y con los tratamientos actuales la supervivencia eh a 5 años estaba entre el 50 y 90 por. hoy si alguien dice que tiene una mediana supervivencia de solo 5 años pues diría ehen es muy corta porque tenemos ya supervivencias mucho más largas y en torno a un quizá un 30% de pacientes que pueden estar potencialmente curados si entendemos por curación que estén libres de progresión de la enfermedad más allá de los 10 años desde que se efectuó el diagnóstico aquí como ven refleja lo que les acabo de señalar Cuál es la frecuencia del mieloma en función de los grupos de edad y ven cómo se va acumulando en las en la década de finales de los 60 los 70 y los 80 el miuma múltiple es una enfermedad de la médula ósea en la médula ósea tenemos la célula plasmática que es imprescindible todos tenemos células plasmáticas porque es la que se encarga de producir los anticuerpos hoy con el covid hemos aprendido la palabra anticuerpos tengo no tengo anticuerpos Bueno pues la célula que producen los anticuerpos es la célula plasmática Lo que pasa que esas células plasmáticas producen las células plasmáticas normales en nuestro organismo producen una diversidad enormes de anticuerpos de inmunoglobulinas mientras que en el mieloma lo que ocurre es que una de esas células plasmáticas se va a transformar y va a dar lugar a un Clon de células hijas todas idénticas como va se ve aquí en la figura todas estas células plasmáticas son idénticas por tanto todas producirán la misma inmunoglobulina la misma proteína monoclonal y este es uno de los signos característicos el pico monoclonal que aparece en los pacientes con mieloma en el suero en la sangre esa proteína es importante porque tiene dos cadenas pesadas y dos ligeras la parte de la cadena ligera se puede eliminar por la orina y dar lugar a un fallo renal Por eso siempre les decimos a los pacientes que beban mucha agua para tener libres los túbulos renales o si se acumula mucha proteína puede haber viscosidad o la proteína puede tener una capacidad de depositarse en tejidos y dar lugar a amiloidosis pero a la vez si se acumulan muchas células plasmáticas que insisto Este es el el origen del mieloma la enfermedad no es la proteína la enfermedad es el acúmulo de las células plasmáticas Bueno pues esas células plasmáticas van a infiltrar la médula ósea y van a desplazar a las otras células hematopoyéticas y por eso los pacientes con frecuencia con mieloma tienen anemia o trombopenia pero especialmente anemia a la vez las células plasmáticas liberan una serie de sustancias que pueden activar al osteoclasto el osteoclasto nosotros tenemos en nuestro organismo dos células para el hueso el osteoclasto que destruye el osteoblasto que forma el hueso Bueno pues el la célula mielom matosa segrega factores que activan al osteoclasto con lo cual se destruye hueso por eso los pacientes con mieloma tienen dolor óseo porque hay destrucción ósea o compresiones neurológicas porque hay aplastamientos vertebrales o puede haber hipercalcemia si se destruye mucho hueso que tamb tambi puede favorecer el fallo renal además como la inmunoglobulina es monoclonal eh Eso quiere decir que estas células están produciendo un mismo tipo de inmunoglobulina las otras inmunoglobulinas descienden las normales descienden por eso los pacientes con mieloma tienen inmunodeficiencias y tienen más riesgo de infecciones que también pueden avocar a un fracaso renal por tanto Este es el cuadro clínico del mieloma infiltración de la médula os con posible anemia destrucción ósea mayor riesgo de infecciones la banda monocloro favorecer la aparición de una insuficiencia renal o depósito amiloidótica Cuáles son los factores pronósticos más relevantes del mielom los factores pronósticos los podemos dividir en dos grupos factores propios del tumor y factores específicos del paciente los propios del tumor vienen principalmente identificados por las alteraciones genéticas de la célula plasmática ojo estas no son las alteraciones de los genes que uno transmite a los hijos no son los cambios genéticos que hacen que se desarrolle ese Clon tumoral y el tener una citogenética adversa conlleva un pronóstico malo una masa tumoral elevada un estadio avanzado una ldh elevada la presencia de células circulantes la presencia de enfermedad extramedular todo esto refleja una alta masa tumoral y lleva peor pronóstico o la resistencia al tratamiento que no se responda bien o que quede enfermedad residual positiva que luego veremos y luego tenemos los factores específicos del paciente como son la edad las comorbilidades la fragilidad en los pacientes jóvenes lo más importante es la en el pronóstico es la genética mientras que en los pacientes mayores eh Como pueden ver tan importante como la genética es el el estadio de la enfermedad y sobre todo el estado general del paciente bien el título de mi charla era la curación del mieloma y para curar el mieloma nosotros yo Les propongo cinco pasos los dos primeros son Investigar los mecanismos que causan la enfermedad y utilizar técnicas de alta sensibilidad para medir la eficacia del trat vamos a ver cuáles son los mecanismos que causan la enfermedad en primer lugar tenemos el compartimento clonal El Clon este de células plasmáticas que se altera genéticamente pero que a la vez recibe señales del micromed ambiente donde crece que le hace más resistente al tratamiento por otro lado tenemos la presencia de células circulantes que son responsables de la diseminación y de la enfermedad extramedular y por otro lado tenemos que puede ser que después del tratamiento nos queden células residuales que son responsables de la recaídas de la enfermedad por tanto si nosotros queremos ganar la batalla contra el mieloma tenemos que investigar sobre estos cuatro talones de Aquiles el compartimento clonal el microm medio ambiente con laun la inmunovigilancia en las células circulantes y la enfermedad resid miren sobre la enfermedad residual me van a entender muy bien una persona en condiciones normales en su médula ósea hay un 3 4% de células plasmáticas pued que les parecerán poquitas pero claro como hay millones de células en la médula Osa 3 4% de millones pues son muchas células Bueno pero el porcentaje es bajito 3 4% y esas células plasmáticas son normales cuando cuando el mieloma se presenta el paciente puede tener un 40% un 50% de células plasmáticas Pues bien ese paciente con un mieloma con un 40 a un 50% de células plasmáticas le trato y consigo erradicar la mayoría de las células plasmáticas y le quedan después del tratamiento Pues 3% de células plasmáticas Y hasta ahora decíamos está en remisión completa porque tiene las mismas células plasmáticas que una persona normal pero esas que me quedan ese 3% son normales o son patológicas miren hace 20 años el grupo español por primera vez publicaba una técnica para diferenciar las células plasmáticas normales de las mielom matosas Y hoy cuando a ustedes les examinan de después del tratamiento no basta que les digan solo te quedan 2% tienen que preguntar ese 2% son normales Porque si son normales irá muy bien pero si son anormales irá mal por eso Este es el concepto de enfermedad mínima residual dé que pase a la diapositiva anterior porque cuando me dicen que me queda solo el 2% me están hablando de la parte superior de iceber pero me puede quedar enfermedad residual aquí abajo y hoy se vemos que tanto en los pacientes sometidos a trasplante como en los sometidos a trasplante los pacientes que les queda enfermedad residual en azul tienen mucho peor pronóstico que a los que no les queda enfermedad residual y tenemos que llegar a la máxima sensibilidad tenemos que llegar a detectar una célula tumoral entre un millón de células normales y tenemos que llegar a decir que no quedan células residuales porque fíjense la diferencia de supervivencia en función de que no me queden culas residuales o que me queden células residuales por tanto es clave el conseguirlo y muchas veces yo insisto que mi objetivo es que no me queden células residuales pero cuando estoy delante de un paciente y le digo pues no veo células residuales le digo ojo esto no quiere decir que no quede alguna porque la infiltración en la médula ósea es un poco parcheada es como un tablero de ajedrez y a lo mejor la la zona que yo he pinchado no es la más representativa por eso hay que volver a repetir la médula y hay que hacer controles periódicos eh pero la guía es la enfermedad residual positiva si me quedan células residuales eso es incuestionable algo tengo que hacer porque si no voy a recaer más pronto y esto es tan importante Aquí tienen una foto con el doctor Bruno paiva porque en abril el 12 de abril de este año la agencia americana del medicamento la fda aprobó por 12 votos a favor Y ninguno en contra que a partir de ahora se pueda utilizar este concepto de la enfermedad residual para la aprobación de fármacos miren ahora mismito estamos embarcados en un ensayo clínico en el cual se está comparando en pacientes de nuevo diagnóstico el valor del trasplante autólogo frente a los cartic cells que luego voy a comentar cuando tengamos los resultados de este estudio en términos de Cuánto dura la respuesta que es la supervivencia libre progresión la duración de la respuesta probablemente nos vayamos a 8 10 años en cambio la enfermedad residual la podemos medir al año y la fda lo que ha dicho si vosotros me demostráis que esto es mejor que esto al año en términos de enfermedad residual puedo aprobar condicionalmente este fármaco para los pacientes tercera estrategia detección e PR vención precoz tratar la causa antes de la que sintomatología ap ustedes saben todos que el mieloma activo está precedido por dos situaciones premalignas una las galapa monoclonales de significado incierto que es un estadio muy inicial y no todos los enfermos solo una minoría acaban transformándose a mieloma múltiple Y luego el miel quiescente que es un estadio intermedio entre galm papatia y mielom activo aquí el 10% de los mielom maquillent se transforman cada año a mielom activo y Nosotros sabemos que 10% que dentro de los mielomas quiescentes hay algunos que llamamos de alto riesgo esos quiescentes que todavía no son activos pero que tienen un alto riesgo de transformación y definimos el alto riesgo porque la mitad de ellos en 2 años se van a transformar Y qué criterios tenemos para definir un quiescente de alto riesgo de progresión Pues que la banda monoclonal sea muy alta que la infiltración en médula ósea sea más del 20% que el cociente de cadenas ligeras libres sea alto si tienen dos de estos criterios o tres esto tiene un alto riesgo de transformación Pero hay otros criterios Y es que el componente monoclonal vaya subiendo a lo largo de los controles porque en los milas quiescentes nosotros no les tratamos Generalmente les vamos siguiendo pero si va mantando el componente o que haya muchas células circulantes o que haya genética de alto riesgo o que empiece a ver ya lesiones focales en la resonancia todo esto me puede alertar de que es un paciente de alto riesgo y ahora hace ya más de 10 años nosotros el grupo español había un estudio clínico un ensayo clínico totalmente pionero en el mundo y era tratar mi elomas qui centes de alto riesgo con en este caso lenalidomida en la para en la mitad de los pacientes y a la otra mitad de los pacientes no les tratábamos como como es el estándar qué es lo que ocurrió en este ensayo ahora con un seguimiento de más de 12 años Pues en el grupo que no les tratábamos la mediana de tiempo hasta hasta que progresaron a mielom activo fue de 2 años el 50% se transformaron en 2 años y a los 5 años se ha transformado el 90 por. mientras que a a en los pacientes a los que dimos lenalidomida la mediana de tiempo hasta la progresión está cerca de 10 años Es decir hemos ganado 7 años libres de progresión en estos pacientes y además hemos reducido un 43 el riesgo de muerte esto nos ha estimulado a hacer otro paso más y es tratar los quiescentes ya como si fueran mielo más activos con trasplante y el objetivo en estos pacientes es conseguir que mantengan a los 5 años una enfermedad residual negativa bueno y ya me centro en la última parte de mi charla que va a estar dedicada ya al tratamiento Hasta ahora introducido que hay que conocer la patogenia Por qué se forma la enfermedad Tenemos que tener técnicas de much sensibilidad la técnica de enfermedad mínima residual para ver que no me queden células residuales tenemos que detectar en los miomas que estén teror de alto riesgo porque a lo mejor eh podemos hacer una intervención precoz terapéutica y ahora vamos a ver cómo tratar a nuestros pacientes esta diapositiva muestra la evolución del tratamiento del mieloma 1844 se diagnostica el primer paciente con mioma múltiple Mr Alexander mcin y miren que le trataron con opio que está muy bien Le dieron hierro y quinina probablemente tenía anemia le pusieron sanguijuelas esto no está muy bien eh y le pusieron un corsé lo cual está muy bien pero ningún fármaco activo pasan más de 100 años hasta 19 60 en el que se descubre el melfalán por médicos rusos y lo publican en una revista americana indicando que la ciencia tiene que estar al margen de la política entonces Rusia y Estados Unidos era plena guerra fría el melfalan se establece como el el fármaco de elección para el mieloma junto con los corticoides Se buscan otros fármacos pero ninguno de ellos acaba siendo realmente eficaz Y quizá El Paso más importante desde el 1960 hasta el año 2000 es el utilizar el melfalán altas dosis en el el trasplante autólogo de medula Osa pero seguimos con el melfalán no hay más fármacos a partir del año 2000 cambio radical primero es la talidomida después bortezomib velcade después lenalidomida después darum lumac fomo malidoma y muchos más fármacos y la entramos ahora en la era de la inmunoterapia Y esto es lo que ha hecho que las curvas de supervivencia vayan subiendo cada vez más y hoy en día no sabemos Cuántos pacientes estarán libres de progresión a los 10 años Porque nos hac falta 10 años más de perspectiva miren en los últimos 20 años se han aprobado 19 fármacos Esta es la lista de fármacos o combinaciones de fármacos que han sido aprobados en los últimos 20 años qué quiero decir un cambio absoluto de paradigma una Clara ventana a Esperanza para los pacientes con mieloma Cómo tratamos a un paciente con mieloma de nuevo diagnóstico candidato a trasplante hoy en día en España utilizamos tres fármacos un inhibidor de proteasoma que generalmente es velcade podría ser también caromi pero eso no está probado para primera línea eh junto a talidomida o mejor lenalidomida corticoide y recientemente se ha demostrado que es muy útil que lleve también un anticuerpo monoclonal antic de 38 por tanto nuestro estándar Generalmente es esta cuadruple después al paciente después de cuatro o seis ciclos de inducción se le somete a trasplante autólogo con altas dosis de melfalán si fuera un mieloma de alto riesgo genético le haríamos un doble trasplante si el paciente tiene enfermedad residual negativa en nuestro centro pasa directamente ente a mantenimiento mientras que si la enfermedad residual es positiva le hacemos consolidación con algo diferente de lo que haya recibido para tratar de erradicar la enfermedad e ir al mantenimiento ya en la mejor condición posible en Estados Unidos les gusta poco el trasplante y algunos quieren solo utilizar las cuadruple letas bueno no me voy a oponer a ello pero sí les recomendaría que si tras 10 ciclo sigue quedando enfermedad residual vuelvan a pensar en el autot Y cómo amos a los mielomas que no son candidatos a trasplante miren aquí estoy poniendo muchas veces el término supervivencia libre de progresión Déjenme que se lo vuelvo a explicar y es la mediana supervivencia libre de progresión es el tiempo que transcurre desde que yo inicio el tratamiento y el paciente empieza a responder hasta que ese tratamiento deja de ser eficaz y vuelve a recaer el paciente de acuerdo por tanto es tiempo que nos mide la calidad y la duración de toda la el primera línea de tratamiento y normalmente lo referimos como mediana la mediana es la mitad de los pacientes la mitad de los pacientes si aquí pongo una mediana de 34 meses quiere decir que la mitad de los pacientes les ha durado más y a la otra mitad menos y justo el punto de corte está en 34 meses bueno con vmp y con lenalidomida dexa que eran han sido los dos estándar durante mucho tiempo tiempo delc melfalan predisona y alomía dexametasona la mediana de supervivencia libre prión la duración de la primera respuesta era en torno a 2 años cuando se han utilizado tripletas ha subido a 3 años y cuando se ha emitido el anticuerpo monoclonal daratumumab con lenalidomida y dexametasona a los 60 meses a los 5 años más de la mitad de los pacientes están libres de prión y si se hiciera una tripleta como para la inducción del trasplante vd o krd datos recientes presentados en el congreso europeo más antic de38 esta duración de la primera línea puede ser todavía mayor y por qué eso es importante Miren esta es una diapositiva que muestra a la izquierda datos de Inglaterra y a la derecha datos de Australia países muy desarrollados teóricamente pero fíjense que después de la primera línea hay un 34 por de pacientes que se pierden para recibir la segunda línea y para la tercera línea un 23 por adicional es decir que a la tercera línea hemos perdido más del 50% de los pacientes y y en Australia en mayores de 70 años solo el 35 por reciben más de dos líneas de tratamiento esto no ocurre en España probablemente Pero cuál es mi mensaje que todo el énfasis hay que hacerlo en la primera línea de tratamiento hay que darlo lo mejor y también en la primera recaída ahí hay que poner todo el esfuerzo bien en la última parte yo voy a centrarme fundamentalmente en los nuevos fármacos Y tenemos nuevos inmunomoduladores teníamos la talidomida la lenalidomida la pomalidomida y ahora vienen dos nuevos más la iberdomide y el cc 92 dos nuevos inmunomoduladores tenemos el un inhibidor de sportina que hace que los genes supresores se queden dentro la célula tenemos un agente alquilante nuevo melufen y tenemos un inhibidor de la apoptosis venet pero la mayor Revolución viene de la inmunoterapia Déjenme que comparta con ustedes mi visión sobre la inmunoterapia a mí me gusta decir que el cáncer no debería de existir en esta diapositiva yo aquí les estoy mostrando un tumor vale aquí ven tumor y cuando El tumor se desarrolla y una y tenemos las células tumorales estas células tumorales se liberan antígenos tumorales estos antígenos tumorales son reconocidos por nuestro sistema inmunológico por las células dendríticas células presentadoras de antígenos que se los van a mostrar a nuestros linfocitos c nuestros linfocitos c son nuestros soldados de la defensa inmediatamente estos linfocitos se van a activar y van a ir a buscar a la célula tumoral van a circular por los vasos sanguíneos van a infiltrar la zona tumoral van a reconocer a las células tumoral y las van a destruir por tanto el cáncer no debería de existir si nuestro sistema inmune funciona el cáncer no debería de existir Por qué existe porque la célula tumoral desarrolla mecanismos para ocultarse y para que no la reconozca nuestros soldados nuestros linfocitos t y además tenemos Otro peligro Y es que estos linfocitos t nuestros acaban muchas veces estando exhaustos y no son capaces de atacar necesitamos linfocitos más vivos y aquí es donde viene la inmunoterapia a la inmunoterapia la podemos atacar desde el punto de vista químico entre comillas mediante anticuerpos o mediante el punto de vista celular mediante el punto de vista de anticuerpos tenemos anticuerpos conjugados ya todos han oido hablar de de de de daratumumab y satus imap que son frente al antígeno cd38 pero la célula tiene plasmática tiene más antígenos por ejemplo el bcma bisel maturation antigen Y tenemos hoy un anticuerpo que conjuga una toxina para detectar el bcma y tiene capacidad de destruir a la célula tumoral Y tenemos anticuerpos bpec ficos que tienen una parte de de capacidad de anticuerpo de reconocer a la célula tumoral pero a la vez tienen una otra parte en la cual reconocen al Linfocito T a este Linfocito T que estaba aquí exhausto y lo que hacen es aproximar a la célula y darle nueva vida para que destruya Pero quizá la mayor Revolución viene con los cartic cells En qué consisten los cartis miren nosotros tenemos nuestros linfocitos exhaustos que no pueden destruir al tumor Pero alguien muy listo se le ocurrió lo siguiente y si yo cojo del enfermo linfocitos que están exhaustos los cojo aquí y por ingeniería genética les transformo y les meto un elemento para detección de la célula tumoral y luego le meto dos elementos de activación como dos bombas dentro de la Y entonces este Linfocito va a tener la capacidad de reconocer a la célula tumoral y va a tener la capacidad de ser explosivo esos linfocitos que los he modificado genéticamente los expando en el laboratorio y se los vuelvo a introducir al paciente con esta estrategia estamos viviendo de nuevo otros resultados apasionantes igual que con los anticuerpos conjugados y con los anticuerpos B específicos Y es que pacientes que habían recibido seis líneas de tratamiento siete líneas de tratamiento que ya no tenían ninguna posibilidad hoy en día con tratamientos con anticuerpos con jugados bi específicos con con cartic cells pueden tener después de siete líneas de tratamiento una mediana libre de progresión de más de 3 años una supervivencia global del 63 por de los 3 años es decir eh algunos de estos pacientes incluso pueden estar curados con esto con estos resultados inmediatamente lo que se está haciendo son ensayos en líneas precoces en pacientes que solo habían recibido dos cuatro líneas o una tres líneas y ven cómo cómo va aumentando la supervivencia en estos pacientes y el siguiente paso por ejemplo con los cés lo mismo que van a verlo con los anticuerpos bien específicos está siendo utilizado en pacientes de nuevo diagnóstico tando tanto candidatos a trasplante como no candidatos a trasplante o en pacientes que tienen una respuesta subóptima después del trasplante y lo mismo les decía el nuevo diagnóstico con los anticuerpos biospec y el grupo español tiene un ensayo con estos anticuerpos específicos en pacientes de nuevo diagnóstico de alto riesgo genético por tanto yo lo que he tratado de hacer a lo largo de estos 20 minutos es mostrarles como el progreso en la biología del mieloma nos permite identificar factores pronósticos que indican que el mieloma no es una sola enfermedad sino varias enfermedades Y esto junto al descubrimiento de nuevos fármacos con un mecanismo de acción singular va a permitir individualizar el tratamiento y lograr que Muchos pacientes puedan curarse Yo quiero prestar especial reconocimiento al grupo esp de mieloma que está distribuido por toda la geografía española más de 80 centros y este grupo español de mieloma ha sido capaz de transformar el conocimiento a nivel internacional con modificando Los criterios de respuesta que propuso el doctor blad la clasificación Internacional del mieloma que propusimos junto con el Dr gre identificar supervivientes a largo plazo identificar los mielomas quiescentes de alto riesgo hacer nuevos criterios diagnóstico para el mieloma precoz el concepto de enfermedad residual cambiar Los criterios de respuesta a enfermedad residual introducir nuevos esquemas de tratamiento como vmp vtd vrd intervención precoz pomalidomida dexa panobinostat daratumumab mmp o cartis todos estas contribuciones no son Ni más ni menos que nuestro compromiso por intentar integrar la investigación me gusta poner esta diapositiva de aquí de nuestro centro donde aquí está la clínica aquí en centro de investigación lo mismo que está en muchos de los hospitales de España porque solo esa integración entre la investigación clínica y la básica al Servicio del paciente nos hará mantener esta sonrisa a todos médico a la familia y a la propia paciente Muchas gracias Muchísimas gracias doctor por esta ponencia voy a dar paso ahora a las preguntas vale voy a comenzar con la primera eh Bueno es un paciente que dice que le han hecho un trasplante de médula ósea con buenos resultados eh le han dicho que que está en remisión ya su pregunta es es posible que el mieloma múltiple no vuelva a aparecer Nunca es posible Sería muy bueno saber si Aparte de estar en remisión tiene enfermedad residual negativa y también el Pet es otra de las pruebas de imagen que es muy importante hacer después de del tratamiento que también sea negativo vale perfecto Supongo que eso ya el son negativos se asocian a una duración mucho mayor de la respuesta perfecto y voy a ir con la segunda pregunta que tenemos también es bueno no sé si es paciente o familiar Pero la pregunta que hace es Eh bueno el cartil es una terapia que se puede administrar en todos los pacientes de mielom mamul múltiple o hay que cumplir algún tipo de requisito más específico Sí hoy por hoy en los cartis como he he comentado están investigando en líneas precoces pero la aprobación es para pacientes en recaída y que cumplan una serie de criterios perfecto doctor pues muchísimas gracias no tenemos más preguntas siempre animamos a las personas pacientes familiares que vean el el seminario a posterior y que se la tienen que nos la haganle y nosotros nos encargamos de o [Música] [Aplausos] [Música] [Música]